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Viagra, o ingrediente ativo desenvolvido pela Pfizer para o tratamento da disfunção erétil, foi sintetizado pela primeira vez na década de 1990 e desde então tornou-se um dos medicamentos mais prescritos para melhorar o desempenho sexual no mundo ocidental, com milhões de prescrições anuais apenas nos Estados Unidos. Este composto despertou grande interesse entre formuladores e cristalógrafos, tendo sido identificadas e caracterizadas várias formas cristalinas, como polimorfos, hidratos, solvatos, sais e cocristais. Isso o torna uma das substâncias mais versáteis na formação de cristais multicomponentes na indústria farmacêutica.
No início, Viagra foi desenvolvido como parte de um programa cardiovascular focado em inibidores seletivos da PDE5 para tratar hipertensão e angina. No entanto, os ensaios clínicos iniciais não mostraram os efeitos esperados sobre as medições hemodinâmicas, mas um efeito colateral inesperado foi observado: um aumento na frequência e na qualidade das ereções. Reconhecendo esse potencial, os cientistas da Pfizer redirecionaram o foco do desenvolvimento clínico para o tratamento da disfunção erétil (DE). A partir disso, foram realizados estudos em pacientes com DE, que mostraram resultados promissores.
A aprovação do Viagra pela FDA em 1998 marcou um marco histórico, tornando-o uma opção inovadora para o tratamento da DE. Desde então, sua formulação continua a ser objeto de estudo, revelando até o momento uma ampla variedade de formas sólidas descritas na literatura, destacando sua importância científica e clínica. É amplamente reconhecido que o polimorfismo é um fenômeno comum, já que 90% dos compostos orgânicos existem em múltiplas formas cristalinas. Essa diversidade de modificações sólidas pode ter um impacto significativo no desenvolvimento de uma formulação farmacêutica, uma vez que a possível interconversão entre polimorfos pode influenciar fatores como solubilidade, estabilidade e, não menos importante, as implicações de propriedade intelectual. Assim, ao longo do ciclo de vida de um medicamento, é crucial investigar o panorama de polimorfos para garantir o controle da forma sólida mais adequada para a formulação comercial e minimizar o risco de fenômenos inesperados, como o desaparecimento ou a aparição tardia de novos polimorfos.
Viagra tem sido alvo de diversos estudos no campo da química do estado sólido, destacando-se por sua ampla variedade de formas sólidas. Estas incluem fases amorfas, polimorfos anidros, solvatos, sais e cocristais, que representam as cinco principais categorias em que um composto farmacêutico pode existir. Os polimorfos anidros da base livre do Viagra incluem duas formas (Formas I e II) e uma forma amorfa. A Forma I é a mais estável e é obtida ao cristalizar a base livre na maioria dos solventes orgânicos, exceto no acetonitrilo, que gera um solvato precursor da Forma II.
É importante ressaltar que um forte enlace de hidrogênio intramolecular, formado em uma estrutura supramolecular de seis membros entre o oxigênio do grupo etoxi e o hidrogênio do anel de pirimidina, está presente na maioria das formas multicomponentes do Viagra. Contudo, essa interação é interrompida em alguns solvatos, devido a interações π-π empilhadas com moléculas de solventes aromáticos. Curiosamente, na estrutura cristalina da proteína fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) humana, alvo do Viagra para o tratamento da disfunção erétil, este enlace de hidrogênio intramolecular também é rompido, sugerindo potenciais estratégias para o design de cocristais baseados em interações intermoleculares.
**Formas sólidas multicomponentes do Viagra O grupo mais numeroso de formas cristalinas do Viagra corresponde às formas sólidas multicomponentes. A necessidade de melhorar a solubilidade em água e a rapidez de ação do fármaco (a base livre apresenta uma solubilidade de 5-10 mg/L) levou à produção de diversas sais, aproveitando a presença de uma amina terciária em sua estrutura química. Além disso, relata-se que o citrato anidro do Viagra pode ser formado por desidratação a 40 °C ou a 0% de umidade relativa, embora a estrutura cristalina desta forma ainda não tenha sido completamente elucidada.
Curiosamente, nem as patentes do Viagra nem as informações comerciais especificam o grau de hidratação do produto disponível no mercado. No entanto, embora o sal de citrato apresente um bom desempenho geral, alternativas têm sido exploradas devido a limitações relacionadas à solubilidade, biodisponibilidade e ao sabor amargo. Nesse contexto, Desiraju e colaboradores prepararam e caracterizaram uma série de sais e cocristais de Viagra com ácidos dicarboxílicos (oxálico, fumárico, succínico, glutárico, adípico, pimélico, subérico e sebácico), descobrindo que o sal de glutárato apresenta a maior solubilidade em água e biodisponibilidade, duplicando os valores do sal de citrato.
Do ponto de vista regulatório, a formação de sais ou cocristais possui implicações importantes, já que os solicitantes de um novo registro de medicamento junto à FDA devem demonstrar que o princípio ativo (API) e o coformador estão presentes na rede cristalina interagindo de forma não iônica. Por isso, é essencial localizar o próton mais ácido dos componentes, algo que só pode ser determinado por meio de análise cristalográfica. A moderada basicidade da estrutura de piperazina do Viagra (pKa = 6,78) permite a formação tanto de sais quanto de cocristais com compostos ácidos, enquanto a transferência parcial de prótons pode gerar híbridos sal-cocristal, que contêm o API e o coformador em formas iônicas e neutras na mesma rede cristalina.
Além disso, uma limitação importante do Viagra é sua contraindicação para homens com problemas cardiovasculares, uma vez que provoca dilatação das artérias e redução da pressão arterial. Por essa razão, foram estudadas formas sólidas multicomponentes que incluem ácido acetilsalicílico como coformador, conferindo efeitos protetores ao coração. Embora o Viagra seja uma molécula altamente hidrofóbica, ele possui uma ampla variedade de grupos funcionais capazes de formar ligações de hidrogênio, como evidenciado por seu potencial eletrostático molecular teórico.